El lugar en que se encuentra (Alsina y Defensa, barrio de Montserrat), fue asignado por Juan de Garay a la orden de los franciscanos. Fue construida entre 1930 y 1754 por el arquitecto jesuita Bianchi (con quien colaboró Fray Vicente Muñoz).
La fachada original de la iglesia de San Francisco, fue diseñada por Toribio y se correspondía con el estilo neoclásico italiano. Un friso con triglifos y metopas se encontraba sobre la puerta de entrada. Más arriba, una composición jónica que finalizaba con una balaustrada con pináculos con forma de vasos. Un reloj de sol, que fue construido en 1802 por el sacerdote Juan Alegre, puede apreciarse en la parte superior del convento (se considera que fue uno de los primeros que hubo en Buenos Aires). El órgano,, fabricado por el luthier alemán Luis Oben en 1772, es usado actualmente en cada servicio religioso. El altar mayor fue destruido en junio de 1955, siendo una de las más dañadas en los episodios de incendios en iglesias, y fue reemplazado por un tapiz con escenas de la vida de San Francisco y la Inmaculada Concepción. El púlpito es del siglo dieciocho, con toques rococó, y fue realizado por el ebanista Isidro Lorea.
Su fachada actual data de 1907. Restaurada en estilo barroco alemán por el arquitecto Sackmann. Está conformada por dos torres decoradas con querubines que se resuelven en pequeñas cúpulas con forma de cebolla alrededor de las cuales encontramos las estatuas de Fray Marchena, Bacon, y los Papas Sixto V, Gregorio IX y León XIII. Entre las torres hay un grupo escultórico que representa a San Francisco de Asís rodeado por Dante Alighieri, Giotto y Cristóbal Colón.
Su interior, que tiene una sola nave de gran tamaño (90 metros de longitud, 12 metros de ancho y 18 metros de altura), fue restaurado en 1963.
Varios frailes renombrados como Fray Luis de Bolaños y Fray Mamerto Esquiú descansan en la basílica.
En el mismo lugar se erige la Capilla de San Roque, que data de 1751. La misma fue construida durante la 3er orden franciscana hacia el año 1750, fue diseñada por el jesuita Andrés Blanqui junto a los arquitectos Antonio Masella y vicente Muñoz.
La misma fue finalizada el año 1762 pero con el paso del tiempo ha tenido varias restauraciones. Se compone de una capilla con sacristía de 30 metros de largo, por 8 de ancho y 9 de alto. Un panteón, el cementerio subterráneo más grande de Buenos Aires, se encuentra ocupando todo su subsuelo, aunque desde 1882 rige la prohibición sepultar cadáveres en ese lugar.
También en el mismo predio, funciona el convento de San Francisco, que después de permanecer cerrado durante 400 años, hoy está abierto al público.
Cruzando la calle Alsina, esquina Defensa, se encuentra la Plazoleta de San Francisco, donde se encuentran las cuatro figuras femeninas, en mármol de Carrara, que representan la Astronomía, la Navegación, la Geografía y la Industria, del escultor Dubourdieu, que se encontraban originalmente en la pirámide de Mayo.
